还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷二钠（NADH）在DNA损伤反应中具有重要作用，其作用机制主要通过以下几个方面来实现：
一、作为NAD?的前体参与PARP-1的激活
还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷二钠在细胞内可被转化为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD?），NAD?是多聚ADP核糖聚合酶-1（PARP-1）发挥作用的关键底物。当DNA发生损伤时，PARP-1能够快速识别并结合到损伤位点，然后利用NAD?作为底物，催化合成多聚ADP核糖（PAR）链，并将其添加到自身及其他蛋白质上，即蛋白质的PARylation修饰。
PAR的合成有助于招募其他DNA修复蛋白到损伤位点，如XRCC1等，从而促进碱基切除修复（BER）等DNA修复途径的进行，以修复受损的DNA。
二、参与维持细胞内的氧化还原平衡
DNA损伤往往会伴随着细胞内活性氧（ROS）水平的升高，过量的ROS会进一步加剧DNA损伤。NADH是细胞内重要的还原当量，参与细胞内的氧化还原反应，可通过多种途径维持细胞内的氧化还原平衡。
NADH可以作为辅酶参与谷胱甘肽还原酶的反应，将氧化型谷胱甘肽（GSSG）还原为还原型谷胱甘肽（GSH）。GSH是细胞内重要的抗氧化剂，能够清除ROS，如过氧化氢（H?O?）、超氧阴离子（O??）等，从而减轻氧化应激对DNA的损伤。
NADH还可以通过参与其他抗氧化酶系统的反应，如硫氧还蛋白系统等，调节细胞内的氧化还原状态，间接保护DNA免受氧化损伤。
三、影响染色质的结构和功能
NADH参与的反应所产生的NAD?对于组蛋白去乙酰化酶Sirtuins家族的活性至关重要，Sirtuins可以利用NAD?作为底物，对组蛋白进行去乙酰化修饰。
在DNA损伤发生时，Sirtuins介导的组蛋白去乙酰化可以改变染色质的结构，使染色质变得更加紧凑或松散，从而影响DNA损伤修复蛋白与染色质的结合能力，例如，SIRT6可以通过去乙酰化组蛋白H3K9，促进染色质的凝聚，有利于DNA双链断裂修复过程中DNA末端的保护和修复蛋白的招募。
此外，Sirtuins还可以对一些非组蛋白进行去乙酰化修饰，调节这些蛋白在DNA损伤反应中的功能，如SIRT1对p53蛋白的去乙酰化修饰，能够调节p53的活性，影响细胞周期阻滞和DNA修复等过程。
四、为DNA修复过程提供能量
DNA损伤修复是一个耗能的过程，需要大量的能量供应。NADH作为细胞内能量代谢的重要中间产物，通过参与三羧酸循环和氧化磷酸化过程，产生三磷酸腺苷（ATP），为DNA修复相关的酶促反应和蛋白质的转运等过程提供能量，例如，在核苷酸切除修复（NER）过程中，解旋酶需要ATP水解提供能量来解开DNA双链，以便修复蛋白识别和切除受损的核苷酸片段；在DNA合成过程中，DNA聚合酶需要ATP等核苷三磷酸作为底物来合成新的DNA链，填补修复缺口。
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